NMN-administrering forbedrer hjertesvikt på grunn av mitokondriell dysfunksjon

Myokardielle mitokondrier er primære steder for myokardiell energimetabolisme. Mitokondrielidelser er forbundet med ulike hjertesykdommer. Mitokondriell translasjonsdefekter forårsaker ikke bare mitokondriell dysfunksjon, men også reduserte nivåer av nikotinamidad-adenin dinukleotid (NAD+), noe som fører til svekket lysosomal forsuring og autofagi. I denne studien undersøkte forskere om administrasjon av nikotinamidmononukleotid (NMN), som kompenserer for reduserte NAD+-nivåer, forbedrer hjertesvikt på grunn av mitokondriell dysfunksjon. NMN-administrasjon reduserte skadede lysosomer og forbedret autofagien, noe som dermed reduserte hjertesvikt og forlenget levetiden hos p32cKO-mus. Studien fant at lysosomal skade på grunn av mitokondriell dysfunksjon utløste ferroptose, som involverte opphopning av jern i lysosomer og lipidperoksid.

1. NMN-administrasjon forbedrer lysosomfunksjonen og reduserer hjertesvikt hos mus med mitokondriell dysfunksjon

Studien fant at administrasjon av NMN forbedret lysosomal funksjon og reduserte hjertesvikt hos mus med mitokondriell dysfunksjon. Spesifikt reduserte NMN-tilskudd skadede lysosomer og forbedret autofagien, noe som førte til redusert hjertesvikt og forlenget levetiden hos disse musene. Disse funnene tyder på at NMN-tilskudd sterkt påvirker lysosomal funksjon, og tilbyr en potensiell terapeutisk tilnærming for hjertesvikt. (som vist i figur 1)

Figur 1 

2. NMN-administrasjon reduserer ferroptose i hjertet

NMN-administrasjon reduserte ferroptose i hjertet, som er en form for celledød forårsaket av opphopning av jern og lipidperoksidasjon. Denne reduksjonen i ferroptose var assosiert med en økning i uttrykk av glutathionperoksidase 4 (GPX4), som er et nøkkelenzym involvert i å forhindre lipidperoksidasjon. Disse funnene antyder at administrering av NMN kan beskytte mot hjertesvikt ved å redusere ferroptose i hjertet.

Figur 2

3. NMN-administrasjon gjenoppretter genuttrykk i hjertet

Studien fant at administrasjon av NMN gjenopprettet uttrykket av flere gener i hjertet som var nedregulert hos mus med mitokondriell dysfunksjon. Disse genene er involvert i ulike cellulære prosesser, inkludert mitokondriefunksjon, oksidativt stress og betennelse. Disse funnene antyder at administrasjon av NMN kan forbedre hjertefunksjonen ved å gjenopprette genuttrykk i hjertet.

Figur 3

4. NMN-administrasjon forbedrer mitokondriefunksjonen i hjertet

Studien fant at administrasjon av NMN forbedret mitokondriefunksjonen i hjertet, noe som vises ved en økning i antall mitokondriell DNA-kopier og uttrykk av gener involvert i mitokondriell biogenese. Disse funnene antyder at administrering av NMN kan beskytte mot hjertesvikt ved å forbedre mitokondriefunksjonen i hjertet.

Figur 4

Mitokondriene er de viktigste organellene for energiproduksjon, og mitokondriell dysfunksjon forårsaker alvorlige sykdommer knyttet til aldring. Vi fant tidligere at (1) uttrykket av NAD+-syntaseuttrykket var redusert på grunn av mitokondriell dysfunksjon, og lysosom- og autofagisk funksjon var svekket på grunn av redusert NAD+-biosyntese (Yagi et al., 2021) som en ytterligere årsak til forverring av kronisk hjertesvikt assosiert med aldring. Denne studien viser at administrasjon av NMN forbedrer lysosomal funksjon og celledød ved ferroptose når NAD+-nivåene forbedres. I nær fremtid ønsket vi å anvende NMN til klinisk bruk ved aldrings- og lysosomrelaterte sykdommer.

Ansvarsfraskrivelse