Autofagi-NAD-aksen som mål for terapeutiske intervensjoner ved NPC1-sykdom
Introduksjon
Målretting av autofagi-NAD-aksen er rapportert å være en levedyktig terapeutisk strategi for Niemann-Pick type C1 (NPC1) sykdom. Studien antyder at både farmakologisk redning av autofagimangel og tilskudd av NAD-forløpere kan gjenopprette NAD+-nivået, forbedre levedyktigheten til fibroblaster hos NPC1-pasienter, og indusere pluripotente stamcelle (iPSC)-avledede kortikale nevroner.Om NPC1 Sykdom
Niemann-Pick sykdom, en arvelig kronisk nevrologisk lidelse, deles inn i tre typer, hvor NPC1 forekommer i mer forskjellige populasjoner. NPC1-sykdom, en autosomal recessiv lidelse, kjennetegnes av forstørret milt, nevrologiske dysfunksjoner og opphopning av lipider som sfingolipider og kolesterol. Sykdommen skyldes oftest mutasjoner i NPC1 gen som koder for en kolesteroltransportør på lysosommembranen.Målretting av autofagi-NAD-aksen: en lovende tilnærming for NPC1-sykdom
The loss of NPC1 function leads to impaired autophagy/mitophagy, resulting in NAD+ depletion, mitochondrial depolarisation, og apoptotic cell death. However, the use of autophagy inducers (celecoxib eller memantine) og NAD-forløpere har vist lovende resultater i å forbedre fenotypene observert i muse- og humane NPC1-modellceller.
Merkbart virker NAD-forløpertilskudd nedstrøms autofagidysfunksjon. Spesifikt fremmer dette tilskuddet levedyktigheten til Npc1-/- MEF-er og gjenoppretter apoptotisk celledød i Npc1-/- celler, men viser ingen eller mild oppregulering av autofagifunksjon i museembryonale fibroblaster (MEF) og primære fibroblaster. Autofagiaktivatorer redder imidlertid ikke bare NAD-uttømming og celledød hos NPC1-/- MEF-er, men gjenoppretter også autofagisk fluks og mitofagiunderskudd.
Målretting av autofagi-NAD-aksen kan fremme overlevelsen til NPC1-pasientavledede primære fibroblaster og beskytte mot celledød hos NPC1-pasienters iPSC-avledede kortikale nevroner. Slående, bDet antas at NAD+-nivået forbedrer mitokondriefunksjonen og ATP-genereringen, noe som potensielt kan gjenopprette lysosomal nedbrytningskapasitet og gjenopprette autofagisk funksjon i NPC1-mutante nevroner.
NPC1-pasientavledede primære fibroblaster
NPC1-pasienters iPSC-avledede kortikale nevroner
Konklusjon
Både autofagi-induserere og NAD-forløpere er effektive i å lindre NPC1-sykdom, og kombinasjonen av de to kan utfylle deres styrker og maksimere effekten, noe som åpner for nye innsikter i de nevrodegenerative tilstogene assosiert med autofagi og NAD+-defekter.Referanse
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, m.fl. Målretting av autofagi-NAD-aksen beskytter mot celledød i Niemann-Pick type C1 sykdomsmodeller. Celledød Dis. 2024; 15(5):382. Publisert 31. mai 2024. doi:10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
BONTAC har vært dedikert til FoU, produksjon og salg av råmaterialer for koenzymer og naturlige produkter siden 2012, med selveide fabrikker, over 180 globale patenter samt et sterkt FoU-team. BONTAC har rik erfaring innen forskning og utvikling og avansert teknologi innen biosyntese av NAD og dets forløpere (f.eks. NMN og NR). Det finnes ulike typer NAD som skal velges, inkludert NAD ER-grad (endoksinfjerning), NAD grad I (IVD/kosttilskudd/kosmetikkråpulver), NAD grad II (API/mellomprodukter) og NAD grad IV (hvis det er høyere krav til løselighet), som kan tilbys i form av lyofilisert pulver eller krystallinsk pulver. Renheten til BONTAC NAD kan nå over 98 %.
