Å gjenopprette NAD+ med NMN redder immuncellefunksjonen mot hepatitt B

Høydepunkt: Ved kronisk HBV-infeksjon er forhøyet ROS-produksjon assosiert med høy DNA-skade i HBV-spesifikke CD8 T-celler

- Responsen på DNA-skade er dysfunksjonell
- Oppregulering av CD38 og vedvarende aktivering av poly-ADP-ribose-polymeraser (PARP)bidrar til NAD-forbruk
- NAD-utarming opprettholder og forsterker cellulære dysfunksjoner i utmattede HBV-spesifikke T-celler
- NAD-påfyll kan gjenopprette T-cellefunksjonen

Kronisk hepatitt B (CHB) er en vedvarende virusinfeksjon som rammer millioner av mennesker over hele verden. Infeksjonen kan forårsake alvorlig leverskade, leverkreft og til slutt død. Et av kjennetegnene ved CHB-infeksjon er utmattelse av virusspesifikke CD8 T-celler, som er essensielle for å fjerne viruset. Forhøyede nivåer av reaktive oksygenforbindelser (ROS) fra dysfunksjonelle mitokondrier kan forårsake økt proteinoksidasjon og DNA-skade i utmattede virusspesifikke CD8 T-celler.Forskeren demonstrerte hvordan bruk av nikotinamidmononukleotid (NMN) og nikotinamidadenindinukleotid (NAD) potensielt kan gjenopprette funksjonen til utmattede CD8 T-celler i CHB-systemet.

Mekanismen for CD8 T-celleutmattelse ved CHB

Studier har vist at CD8 T-celleutmattelse hos CHB-pasienter er assosiert med defekte DNA-reparasjonsprosesser, inkludert NAD-avhengig parylasjon. NAD-utarming indikeres av overekspresjon av CD38, den viktigste NAD-forbrukeren, og av den betydelige forbedringen av DNA-reparasjonsmekanismer, mitokondrielle og proteostasefunksjoner ved NAD-tilskudd, som også kan forbedre HBV-spesifikk antiviral CD8 T-cellefunksjon. Dette tyder på at flere sammenkoblede intracellulære defekter, inkludert telomerforkorting, er kausalt relatert til NAD-utarming, noe som ligner på prosessen med cellesenescens.

Rollen til CD38 i CD8 T-celleutmattelse

CD38 har blitt anerkjent som den viktigste NAD-forbrukeren, og overekspresjonen har blitt assosiert med høyt NAD-forbruk og påfølgende utarming, og med endret mitokondriell funksjon. Hos gamle mus var CD38-overekspresjon assosiert med lavt mitokondrielt membranpotensial og økt avhengighet av glykolyse, metabolske trekk som er vanlige for HBV-spesifikke CD8 T-celler ved CHB. CD38-overekspresjon kan være kausalt involvert i NAD-mangel i utmattede HBV-spesifikke CD8 T-celler.

Rollen til NAD i CD8 T-cellefunksjon

NAD er et essensielt koenzym som spiller en avgjørende rolle i vedlikehold av energihomeostase, DNA-reparasjon og redokssignalering. Gjenoppretting av intracellulære NAD-nivåer kan forbedre mitokondrielle og proteostasefunksjoner og dermed gjenopprette funksjonen til utmattede CD8 T-celler ved CHB. I tillegg kan NAD-tilskudd også gjenopprette DNA-reparasjonsmekanismer og forbedre HBV-spesifikk antiviral CD8 T-cellefunksjon.

CD8 T-celleutmattelse er en stor hindring for fjerning av kroniske virusinfeksjoner, inkludert CHB. Bruk av NAD-prekursoren NMN og NAD-tilskudd har vist lovende resultater i gjenoppretting av funksjonen til utmattede CD8 T-celler hos CHB-pasienter. CD38-overekspresjon og påfølgende NAD-utarming er viktige faktorer som bidrar til CD8 T-celleutmattelse hos CHB-pasienter.

Derfor representerer korrigering av disse deregulerte intracellulære funksjonene ved NAD-tilskudd en lovende potensiell terapeutisk strategi for kronisk HBV-infeksjon. Ytterligere studier er nødvendig for å utforske det fulle potensialet til NMN og NAD som behandling for CHB.