Gjenoppretting av NAD+ med NMN redder immuncellefunksjonen mot hepatitt B

Høydepunkter: Ved kronisk HBV-infeksjon er forhøyet ROS-produksjon assosiert med høy DNA-skade i HBV-spesifikke CD8 T-celler

- Responsen på DNA-skade er dysfunksjonell
- Oppregulering av CD38 og vedvarende aktivering av Poly-ADP-Ribose Polymeraser (PARPs) bidra til NAD-forbruk
- NAD-deplesjon opprettholder og forsterker cellulære dysfunksjoner i utmattet HBV-spesifikk T Celler
-NAD-påfylling kan gjenopprette T-cellefunksjonen

Kronisk hepatitt B (CHB) er en vedvarende virusinfeksjon som rammer millioner av mennesker verden over. Infeksjonen kan føre til alvorlig leverskade, leverkreft og til slutt død. Et av kjennetegnene på CHB-infeksjon er uttømming av virusspesifikke CD8 T-celler, som er essensielle for å fjerne viruset. Forhøyede nivåer av reaktive oksygenarter (ROS) fra dysfunksjonelle mitokondrier kan føre til økt proteinoksidasjon og DNA-skade i utmattede virusspesifikke CD8 T-celler. Forskeren demonstrerte hvordan bruk av nikotinamidmononukleotid (NMN) og nikotinamidadenin-dinukleotid (NAD) potensielt kan gjenopprette funksjonen til utmattede CD8 T-celler i CHB-systemet.

Mekanismen for CD8 T-celleutmattelse i CHB

Studier har vist at CD8 T-celleutmattelse hos CHB-pasienter er assosiert med defekte DNA-reparasjonsprosesser, inkludert NAD-avhengig parylering. NAD-uttømming indikeres ved overuttrykk av CD38, den største NAD-forbrukeren, og ved betydelig forbedring av DNA-reparasjonsmekanismer, mitokondriefunksjoner og proteostasefunksjoner ved NAD-tilskudd, som også kan forbedre HBV-spesifikke antivirale CD8 T-cellefunksjonen. Dette antyder at flere sammenkoblede intracellulære defekter, inkludert telomerforkortelse, er kausalt relatert til NAD-uttømming, som ligner på prosessen med cellealdring.

CD38s rolle i CD8 T-celleuttømming

CD38 har blitt anerkjent som den viktigste NAD-forbrukeren, og dets overuttrykk har vært assosiert med høyt NAD-forbruk og påfølgende uttømming, samt med endret mitokondriefunksjon. Hos eldre mus var CD38-overuttrykk assosiert med lavt mitokondriemembranpotensial og økt avhengighet av glykolyse, metabolske egenskaper som er felles for HBV-spesifikke CD8 T-celler i CHB. CD38-overuttrykk kan være årsaksmessig involvert i NAD-mangel i uttømte HBV-spesifikke CD8 T-celler.

NADs rolle i CD8 T-cellefunksjon

NAD er et essensielt koenzym som spiller en avgjørende rolle i opprettholdelsen av energihomeostase, DNA-reparasjon og redokssignalering. Gjenoppretting av intracellulære NAD-nivåer kan forbedre mitokondrie- og proteostasefunksjoner og dermed gjenopprette funksjonen til uttømte CD8 T-celler i CHB. I tillegg kan NAD-tilskudd også gjenopprette DNA-reparasjonsmekanismer og forbedre HBV-spesifikke antivirale CD8 T-cellers funksjon.

CD8 T-celleutmattelse er en stor hindring for å fjerne kroniske virusinfeksjoner, inkludert CHB. Bruken av NAD-forløperen NMN og NAD-tilskudd har vist lovende resultater i gjenopprettelsen av funksjonen til uttømte CD8 T-celler hos CHB-pasienter. CD38-overekspresjon og påfølgende NAD-deplesjon er viktige faktorer som bidrar til CD8 T-celleutmattelse hos CHB-pasienter.

Derfor representerer korreksjonen av disse deregulerte intracellulære funksjonene ved NAD-tilskudd en lovende potensiell terapeutisk strategi for kronisk HBV-infeksjon. Ytterligere studier er nødvendige for å utforske det fulle potensialet til NMN og NAD som behandling for CHB.